Белок использует механизм скручивания и сжатия, чтобы изгнать химиотерапевтические препараты из раковых клеток.

В 1986 году клеточный биохимик Казумицу Уэда, в настоящее время работающий в Институте комплексных исследований клеточных материалов (iCeMS) при Киотском университете, обнаружил, что белок под названием ABCB1 может переносить несколько химиотерапевтических препаратов из некоторых раковых клеток, делая их устойчивыми к лечению. Как это произошло, оставалось загадкой последние 35 лет.

Теперь его команда опубликовала в журнале FEBS Letters обзор, обобщающий то, что они узнали после многих лет исследований этого и других ATP-связывающих, кассетных (ABC) транспортерных белков.

Белки-транспортеры АВС очень похожи между видами и выполняют различные транспортные функции: импортируют питательные вещества в клетки, экспортируют токсичные соединения за их пределы и регулируют концентрации липидов внутри клеточных мембран.

ABCB1 является одним из этих белков и отвечает за экспорт токсичных соединений из клетки в жизненно важные органы, такие как мозг, яички и плацента. Однако иногда он также может экспортировать химиотерапевтические препараты из раковых клеток, что делает их устойчивыми к лечению. Белок лежит через клеточную мембрану, одним концом проникая в клетку, а другим высовываясь в окружающее пространство. Несмотря на то, что ученые знали его роль и структуру в течение многих лет, точно неясно, как он функционирует.

Уеда и его команда кристаллизовали белок ABCB1 до и после того, как он экспортировал соединение. Затем они провели рентгеновские тесты для определения различий между этими двумя структурами. Они также проводили анализы с использованием ABCB1, слитого с флуоресцентными белками, для мониторинга конформационных изменений во время транспортировки.

Они обнаружили, что соединения, предназначенные для экспорта, получают доступ к полости ABCB1 через ворота в той части белка, которая лежит внутри клеточной мембраны. Соединение находится в верхней части полости, где оно присоединяется к молекулам, вызывая структурные изменения в белке. Это изменение требует энергии, получаемой из несущей энергию молекулы аденозинтрифосфата (АТФ). Когда ионы магния связываются с АТФ, часть ABCB1 внутри клетки плотно упаковывается на себя и наклоняется, вызывая сокращение полости и ее закрытие. Это открывает ворота для выхода белка. АТФ также участвует в постепенном повышении жесткости ABCB1 снизу вверх, что приводит к скручиванию и сдавливанию, которое выталкивает соединение во внеклеточное пространство.

«Этот механизм отличается от механизмов других белков-транспортеров. Мы ожидаем, что наша работа будет способствовать изучению других белков ABC, таких как те, которые участвуют в гомеостазе холестерина».

 

 

 

 

 

 

Автор статьи: Emily Henderson

 

Материал переведен с сайта: news-medical.net

 

Источник: Kazumitsu Ueda, Biochemist, Kyoto University’s Institute for Integrated Cell-Material Sciences

 

Ссылка на журнал: Kodan, A., et al. (2020) ABCB1/MDR1/P‐gp employs an ATP‐dependent twist‐and‐squeeze mechanism to export hydrophobic drugs. FEBS Letters. doi.org/10.1002/1873-3468.14018.

Написать ответ

Your email address will not be published. Required fields are marked *