Дженерики и клинические исследования

  • Отличие дженериков от биоаналога.

 

<Дженерик- лекарственное средство, содержащее химическое вещество (активный фармацевтический ингредиент), идентичный запатентованному компанией-первоначальным разработчиком лекарства. Дженерики производятся и продаются после истечения срока действия патента и, соответственно, монополии компании — патентодержателя другими производителями под международным непатентованным названием,либо под коммерческим названием, отличающимся от фирменного названия разработчика препарата.

 

<Биоаналог/биосимиляр (понятие введено в 2014 году) -биологическое лекарственное средство, схожее с оригинальным биологическим лекарственным средством, но не являющимся его дженериком в связи с различиями в исходном сырье и производстве оригинального биологического лекарственного средства и биоаналагов.

‘Есть существенные различия в исследовании этих препаратов, в стоимости и в результатах.

У дженериков обычно относительно простые молекулы, у биосимиляров -обычно моноклональные антитела, от 3-25 тыс. атомов- сложная молекула, сложные подходы, разная стоимость (средняя цена на получение дженерика- 2-5млн.$ и последующее снижение закупочной цены для Минздрава на 70 % ниже, биосимиляра- 100млн.$ и выше и послед. снижение закупочной цены только на 20% ниже).

 

*Биоэквивалентность- отсутствие значимых различий. Оценка по биоэквивалентности дженериков — практически полное совпадение, т.е. соответствие оригинальному препарату.

 

*Согласно ФЗ N429- нужно доказать не только фармакокинетику и фармакодинамику, но и эффективность и переносимость, соответствующе оригинальному препарату.

 

  • Особенности исследования дженериков по сравнению с оригинальным референтным препаратом:

-Дженерик проходит более простой путь в связи с тем, что ранее уже референтный препарат изучен.

— Оригинальный препарат проходит несколько фаз доклинического исследования, несколько фаз клинических исследований, в том числе оценку токсичности препаратов; 2 фаза без рандомизации, 2б фаза с условной рандомизацией.

3 фаза и последующая, когда исследуются высокие рандомизации других способов получения оценки эффективности.

* Исследования дженериков допускает участие здоровых добровольцев. За 5 лет (с 2011-2016гг.) из 136 исследований -40% проведено на здоровых добровольцах.

 

  • Особенности исследований дженериков:

-Короткие исследования (не требуется доклинической фазы 1 год, клинич.- 5 лет, некоторых препаратов и 10 лет ( гормональные);

— Предварительная работа с заказчиками исследований:

+ изучение всех материалов ранее проводимых исследований оригинальными препаратами;

+ изучение всех материалов по дженерику;

+ участие в разработке дизайна исследования;

+ возможность «долечивания» пациентов за счёт заказчика исследования.

 

* В НИИ Петрова выполнено 12 исследований биоэквивалентности дженериков. Для обеспечения качества полученных данных, исследования биоэквивалентности целесообразно выполнять специалистами подготовленных отделений, в сертифицированном учреждении, которое имеет право на проведение исследований и контроль качества.

 

  • Организация клинических исследований в онкологии.

1) Разработка онкологического препарата:

Из условно 10-15 тысяч исследуемых молекул в предклинике, доходит всего 5 до клинических испытаний и возможно, 1 из них «выстрелит» и войдёт в 3-юю фазу и станет возможным прорывом.

 

  • l,ll,lll основные фазы исследования ( lV постмаркетинговая).

 

✅I фаза:

 

-Определение максимально переносимой дозы:

Два сценария КЛАССИЧЕСКИЙ (3+3 дизайн) и АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ- прогнозирование развития дозолимитирующей токсичности по тем данным, которые уже получены и исходя из этого определение целесообразности включения пациентов для перехода на определённые уровни.

-Изучение фармакокинетики препарата, фармакодинамических параметров.

-Пациенты с распространённым заболеванием, у которых исчерпаны стандартные варианты лечения.

КИ по l фазе — Минздрав РСФСР от 25 августа 1992 N235.

 

✅ll фаза:

— Увеличение количества исследуемых.

— Выявление предполагаемого лечебного эффекта и оценка токсичности лечения на выбранной дозе.

 

✅lll фаза:

— Большое количество исследуемых включено и проходит сравнение со стандартной терапией, либо плацебо- это кагортные параллельные исследования.

Цель: получить доказательства за бОльшую или равную эффективность/токсичность исследуемого препарата и контрольной лечебной опции.

 

* Во ll и lll фазах много различных дизайнов. Выбор того или иного определяется молекулой- насколько она взаимодействует, какие у неё фармакодинамические маркёры,т.е. имеются ли определённые факторы, по которым можно предсказать эффективность и как часто встречается биомаркёр, который определяет эффективность данной молекулы в популяции.

 

*ДИЗАЙНЫ КИ ll и lll фаз:

— Umbrella trial- одна нозология и разделение на молекулярные подтипы, каждый из подтипов имеет своё специфическое лечение (н-р, НМРЛ и мутации- EGFR, BRAF, ALK, ROS1, MET, RET, NTRK).

— Basket trial- различные нозологии, объединённые определённым молекулярным нарушением (н-р, рак лёгкого, меланома, КРР — с мутацией в гене BRAF).

 

<После lll фазы возможна регистрация препарата. И если препарат зарегистрирован, может открыться lV фаза- посмаркетинговое исследование.

 

✅IV фаза:

— проводится на очень большом количестве исследуемых, имеющих общее показание для назначения уже зарегистрированного препарата.

Цель: собрать подробные данные по токсичности (новые и редкие осложнения) и эффективности препарата.

— Нерандомизированное исследование от 1000 пациентов, чтобы посмотреть реальную частоту нежелательных явлений, и как часто возникают нежелательные явления.

 

  • КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ (КИ)- любое исследование, проводимое с участием человека, может быть направлено на:

— выявление клинических, фармакологических и/или других фармакодинамических эффектов;

-выявление нежелательных реакций на исследуемые продукты;

— для изучения всасывания, распределения, метаболизма и выведения из организма препаратов-

с целью, определения безопасности и и/или эффективности исследуемого продукта.

По национальному стандарту РФ- GCP.

 

  • ВИДЫ КИ:

< Проверяющие — исследователи создают гипотезу и далее применяют статистические методы и подтверждение выявленных различий( сравнивают и предполагают, что новый лучше стандарта)

< Поисковые — проводится поиск маркёров, связанных с изучаемым явлением.

 

  • Метод ОСЛЕПЛЕНИЯ и РАНДОМИЗАЦИИ- с целью доказательности КИ.

< ОТРЫТЫЕ КИ- все участники исследования знают какой препарат получает пациент. Проводятся в случаях, когда невозможно «заслепить» препарат (специфические физические свойства или токсичность лекарственного препарата)

< СЛЕПОЕ КИ- пациент или несколько участников, принимающих участие в исследовании не имеют представления относительно распределения пациентов по группам.

*Для достижения усиления доказательной базы результатов на двух кагортах, исследование:

1) Рандомизируется;

2) Ослепляется.

 

* Рандомизация- распределение по группам случайным образом с одинаковой возможностью получить исследуемый или контрольный препарат (плацебо, стандартное лечение).

*Стратификация- разделение участников на 2 или несколько групп, сопоставимых по основным прогностическим признакам (возраст, пол, национальность и т.п.), для сравнительной оценки результатов КИ.

 

‘Рандомизированное контролируемое исследование lll фазы обладает значимой доказательной силой, но и требует значительного финансирования.

 

  • Бесплатные статистические пакеты для расчёта выборок:

https/www.swogstat.org/

(программа PASS 11 home)

 

  • ПРАВОВЫЕ ОСНОВЫ организации КИ:

N61-ФЗ (ред. от 28.12.2017) от 12.04.2010 « Об обращении лекарственных средств».

Глава 7. КИ лекарственных препаратов для медицинского применения, договор о их применении, права пациентов, участвующих в этих исследованиях.

Статьи 38-44.

 

Источники:

«Организации клинических исследований в онкологии» Федянин М.Ю.- онколог;

«Особенности клинических исследований дженериков» Семиглазов В.Ф. — профессор, онколог, член ESSO.

 

 

Автор: Светлана Неретина

Написать ответ

Your email address will not be published. Required fields are marked *