«Макрофаги-перебежчики» в микросреде опухоли, лежат в основе прогрессирования рака груди

Новое исследование, изучающее «микросреду опухоли», показывает не только то, как макрофаги могут стать необычными перебежчиками, но и то, как они могут активно поддерживать рост опухоли и метастатическое прогрессирование при определенных формах рака груди.

Микроокружение опухоли — или TME — относится к области, охватывающей опухоль, области, связанной с кровеносными сосудами, которые питают опухоль, и поддерживается набором иммунных клеток, сигнальных молекул, фибробластов, резидентных клеток-хозяев, лимфатических сосудов и массива белков. Макрофаги в микросреде опухоли не являются верными солдатами иммунной системы, пожирающими захватчиков. Вместо этого они теневые предатели, которые помогают и подстрекают врага — рака.

 

Опухоли всех видов активно взаимодействуют со своим микроокружением, что сильно влияет на прогрессирование опухоли и метастазирование. Все больше данных свидетельствует о том, что рак груди с тройным отрицательным результатом является одной из форм заболевания, для которой могут быть полезны исследования микросреды опухоли. У этой формы рака груди отсутствуют все рецепторы, для которых разработаны методы лечения. Рецепторы — это белки, которые покрывают поверхность клеток, и некоторые лекарства нацелены на эти рецепторы, чтобы контролировать заболевание. Общие белки клеток рака молочной железы включают рецепторы HER2, эстрогена и прогестерона.

 

Медицинские исследователи только сейчас разрабатывают более четкую концепцию бесчисленного множества способов, которыми рак груди может распространяться и сопротивляться существующим методам лечения. Исследования, касающиеся микросреды опухоли, открывают новое окно понимания.

 

Оказывается, макрофаги в микросреде опухоли играют множество ролей в прогрессировании рака и стали потенциальным прогностическим фактором рака груди. Метаболические изменения из-за «перекрестного взаимодействия» между опухолью и окружающей ее микросредой в настоящее время считаются одним из новых признаков нескольких типов злокачественных новообразований, включая рак груди.

 

Доктор Валенти Гомес из Университетского колледжа Лондона и группа биологов-онкологов сообщают в Science Signaling, что фактор роста, секретируемый макрофагами, способствует метаболическим изменениям в клетках рака груди. «Нарушение регуляции клеточного метаболизма является одним из признаков прогрессирования опухоли», — писали Валенти и его коллеги. «Из-за своей высокой скорости пролиферации, раковые клетки имеют высокий спрос как на энергию — аденозинтрифосфат (АТФ), так и на биосинтетических предшественников».

 

Хотя большинство нормальных клеток получают энергию, используя гликолиз в качестве первого шага перед переходом к более сложному процессу, называемому окислительным фосфорилированием, раковые клетки для выработки энергии полагаются исключительно на гликолиз. Гликолиз — это изначальная форма производства энергии, которая, вероятно, была типом производства энергии для самых ранних форм жизни на планете. По словам Гомеса, это гораздо менее эффективный процесс извлечения энергии, но он не требует кислорода, который ограничен в опухолях, и, вероятно, является причиной того, что опухоли так сильно зависят от гликолиза.

 

В серии экспериментов Гомес и его команда из Лондона обнаружили, что секреция цитокина TGF-β из противовоспалительных макрофагов, связанных с опухолью, снижает количество сукцинатдегидрогеназы, фермента, который имеет решающее значение для окислительного фосфорилирования в клетках рака груди. Потеря этого метаболического фермента способствовала усилению гликолиза, тем самым усиливая рост опухоли, рост кровеносных сосудов и иммуносупрессию.

Макрофаги в этой динамической микросреде часто поддерживают рост опухоли и метастатическое прогрессирование.

 

В экспериментах на мышах Гомес и его коллеги обнаружили, что истощение противовоспалительных макрофагов, связанных с опухолью, или блокирование TGF-β, подавляло эти эффекты у животных. Полученные данные выявили метаболический механизм, лежащий в основе, роли ассоциированных с опухолью макрофагов в стимулировании роста опухоли, обнаружили Гомес и его коллеги.

 

«Мы обнаружили, что противовоспалительные макрофаги, ассоциированные с опухолью, способствуют метаболическому состоянию клеток рака груди, которое поддерживает различные про-онкогенные фенотипы», — пишет Гомес.

 

Даже противовоспалительные макрофаги, ассоциированные с опухолью, секретируют цитокин TGF-β, который при включении его рецепторов в клетки рака молочной железы подавляет изобилие специфических факторов транскрипции, в результате чего снижается метаболический фермент сукцинатдегидрогеназа в опухолевых клетках. Когда это произошло — снижение уровня сукцинатдегидрогеназы — опухолевые клетки накапливали сукцинат, который увеличивал стабильность фактора транскрипции HIF1α и перепрограммировал клеточный метаболизм до гликолитического состояния.

 

Исследования, подобные тем, которые проводятся в лаборатории Гомеса и за ее пределами, важны, потому что они проливают новый свет на то, почему лечение рака неэффективно, а сама опухоль становится устойчивой к лечению.

 

«Проканкогенные макрофаги способствуют прогрессированию рака, влияя на центральный метаболизм глюкозы, ангиогенез и уклонение от иммунитета в опухоли, и их присутствие может частично объяснять ограниченную эффективность антигликолитического лечения», — пояснил Гомес.

 

Новые методы лечения находятся в стадии разработки, нацеленные на конкретные составляющие микросреды. «Новый комбинированный подход должен быть оценен для улучшения результатов лечения тройного отрицательного рака груди. Например, использование наночастиц для истощения / перевоспитания… популяции макрофагов в опухоли представляет собой интригующую терапевтическую возможность, учитывая их установлена ​​связь с плохим прогнозом «.

 

 

Картинка: CC0 Public Domain

Автор: Delthia Ricks

Материал/ источник: https://medicalxpress.com/

Написать ответ

Your email address will not be published. Required fields are marked *