Ген ARID1A при раке яичников играет роль в регуляции метаболизма

Мутации, инактивирующие ген ARID1A при раке яичников, увеличивают использование аминокислоты глутамина, делая раковые клетки зависимыми от метаболизма глутамина, согласно исследованию Института Вистар, опубликованному в Интернете в журнале Nature Cancer.

Исследователи также показали, что фармакологическое ингибирование метаболизма глутамина, может представлять собой эффективную терапевтическую стратегию для ARID1A-мутантного рака яичников. До 60% светлоклеточных карцином яичников (OCCC) имеют инактивирующие мутации в гене-супрессоре опухоли ARID1A.

Эти мутации являются известными генетическими драйверами этого типа рака, который обычно не поддается химиотерапии и имеет худший прогноз среди всех подтипов рака яичников. Лаборатория Руганга Чжана, доктора философии, заместителя директора онкологического центра Института Вистар, профессора и руководителя программы иммунологии, микросреды и метастазов, изучает эффекты инактивации ARID1A, чтобы разработать новые терапевтические стратегии, основанные на механизмах, и комбинированных подходах к лечению, что-бы усилить иммунотерапию при раке яичников.

Перепрограммирование метаболизма является отличительной чертой многих видов рака, включая OCCC, поэтому в данном исследовании мы оценили, играет ли ARID1A роль в регуляции метаболизма. Мы обнаружили, что его инактивация в раковых клетках создает специфическую метаболическую потребность в глютамине, и подвергли его воздействию как уязвимость, которая может быть использована в терапевтических целях”.

(Руган Чжан, доктор философии, автор-корреспондент, заместитель директора онкологического центра института Вистар, профессор, руководитель программы иммунологии, микросреды и метастазов).

Авторы инактивировали ARID1A в раковых клетках яичников «дикого типа» и наблюдали увеличение потребления глютамина. Глютамин обычно необходим для роста раковых клеток, но Чжан и его коллеги открыли более сильную зависимость клеток ARID1A-мутанта от этой аминокислоты, что значительно усилило подавление роста, вызванное депривацией глютамина.

ARID1A является частью белкового комплекса SWI / SNF, который модулирует экспрессию генов. Авторы исследовали транскрипционный эффект инактивации ARID1A и обнаружили, что GLS1, который кодирует фермент глутаминазы, является самым активным геном среди генов, контролирующих метаболизм глутамина. Соответственно, GLS1 экспрессировался на значительно более высоких уровнях в образцах опухолей от пациентов с другими типами рака, которые также несут мутации в комплексе SWI / SNF.

Команда оценила терапевтический потенциал ингибирования метаболизма глутамина путем блокирования фермента глутаминазы с помощью ингибитора CB-839. Сообщалось, что эта молекула находится в стадии клинических испытаний и хорошо переносится в качестве единственного агента и в комбинации с другими противоопухолевыми методами лечения.

При тестировании in vivo на мышах, OCCC CB-839 значительно снизил опухолевую нагрузку и увеличил выживаемость. Эти исследования были расширены на мышей, несущих трансплантаты опухоли, полученные от пациентов, что подтвердило, что CB-839 нарушает рост мутантных ARID1A, но не ARID1A-опухолей дикого типа. Исследователи также объединили CB-839 с лечением анти-PDL1 и выявили синергию между ингибиторами глутаминазы и блокадой иммунных контрольных точек в подавлении роста ARID1A-мутантных опухолей OCCC.

«Наши результаты показывают, что ингибиторы глутаминазы требуют дальнейших исследований в качестве автономного или комбинаторного терапевтического вмешательства при ОКРК, для которого эффективные варианты очень ограничены», – сказал Шуай Ву, доктор философии, первый автор исследования и научный сотрудник Zhang Лаборатории.

Ингибиторы глутаминазы могут стать новой стратегией для точного нацеливания на специфическую уязвимость клеток OCCC, связанную с потерей функции ARID1A.

Источник: Wistar Institute

Материал: news-medical.net

Автор: Emily Henderson

Ссылка на журнал: Wu, S., et al. (2021) Targeting glutamine dependence through GLS1 inhibition suppresses ARID1A-inactivated clear cell ovarian carcinoma. Nature Cancer. doi.org/10.1038/s43018-020-00160-x.