- ОПУХОЛЬ- патологический процесс, характеризующийся безудержным размножением клеток с нарушением их роста и дифференцировки, обусловленный изменением их генетического аппарата.
Опухоль- автономно растущее скопление клеток, характеризующиеся определённым и достаточно вариабельным набором свойств.
💡ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРИРОДНЫЕ МЕХАНИЗМЫ:
1) ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЙ КОНТРОЛЬ- самоубийство (апоптоз) клеток при возникновении мутаций и сбоев регуляции-система опухолевого супрессора p53.
🗝p53- центральный компонент этой системы, контролирует апоптоз клеток или другие формы программируемой клеточной гибели (ежесекундный самоконтроль клеток).
‘Типические виды гибели клеток:
– Апоптоз;
– Некроз;
– Ороговение;
– Аутофагия.
‘Аутофагия- во многих случаях также, как и апоптоз, связана с белком p53- он может быть мутирован.
Клетка: «Better dead than wrong».
*Несмотря на то, что гены, участвующие в регуляции апоптоза, имеют онкогенный потенциал, они могут выступать в качестве онкогенов только в результате кооперации с другими белками- протоонкогенами.
2) ВРОЖДЁННАЯ ИМУННАЯ СИСТЕМА:
. ПРИРОДНЫЕ КИЛЛЕРЫ (NK)- распознают изменённые клетки по характерным молекулярным маркёрам и уничтожают на месте выявления в реальном времени.
3) АДАПТИВНАЯ (приобретённая) ИММУННАЯ СИСТЕМА:
Формирование иммунного ответа на новые антигены опухолевых клеток, с последующей атакой опухолевых клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами и целым арсеналом воздействий. Эта система возникает тогда, когда опухоль начинает формироваться.
*Накопление опухолевых клеток происходит при ослаблении или поломке природных механизмов контроля.
Эти природные механизмы отличаются от терапии воздействия (химиотерапия, таргетная терапия, радиотерапия) тем, что это комплексный подход. В организме существует очень много механизмов, которые в разных тканях действуют по-разному и избирательно. Произвести это искусственным путём очень трудно.
- ТЕОРИЯ КАНЦЕРОГЕНЕЗА:
‘МУТАЦИЯ СОМАТИЧЕСКОЙ КЛЕТКИ:
Мутация/генетическая перестройка в клетке-> пролиферация и клональная экспансия-> формирование опухолевого микроокружения-> опухолевая прогрессия/диссеминация.
‘СТАДИИ (фазы):
- Фаза ИНИЦИАЦИИ:
Несанкционированные пролиферативные сигналы, вызывающие бесконтрольное деление клеток.
Происходит потенциальная трансформация ПРОТООНКОГЕНОВ (RAS, Mys, WNT, ERK и др.) в клеточные онкогены, а также несанкционированное выключение генов-супрессоров (BRCA1/2, p53, CDKN1 и др.) или генов, вызывающих апоптоз.
- Фаза ПРОМОЦИИ:
‘Активация изменённых онкогенов- промоторов, которые вызывают пролиферацию(деление) клеток по средствам активизации пролиферативных сигнальных каскадов.
‘ Уклонение трансформированных клеток от дальнейшей дифференцировки.
‘ Формирование опухолевого клона.
- Фаза ПРОГРЕССИИ:
‘Изменение и смена стволовой опухолевой линии- опухолевая селекция. Происходит адаптивный отбор с сохранением наиболее приспособленных клеток, которые обеспечивают синтез собственных цитокинов, уклонение от иммунного надзора, обеспечение ангиогинеза.
‘ Именно СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ за счёт своей способности к неограниченному самовоспроизведению и асимметричному делению, а также за счёт своей пластичности, обеспечивают гетерогенность( разнообразие) опухолевых клонов- в дальнейшем происходит прогрессия и последующее метастазирование.
*СВОЙСТВА стволовых клеток:
– Неограниченное воспроизведение (асимметричное деление);
– Воспроизведение гетерогенной популяции клеток (пластичность);
– Устойчивость к действию ионизирующей радиации и химиотерапии;
– Миграция и воспроизведение опухолей (метастазирование).
- ЗАЩИТНОЕ МИКРООКРУЖЕНИЕ опухолевых клеток:
1) АНГИОГЕНЕЗ:
Для обеспечения питания, опухолевые клетки селекционируются таким образом, что опухоль начинаяет выделять ангиогенные факторы, привлекая СОСУДЫ – они врастают в эту массу, формирующейся опухоли и обеспечивают её питанием.
2) В установлении иммунной супрессии важную роль играют МИЕЛОИДНЫЕ СУПРЕССОРНЫЕ клетки- созревают в костном мозге и под влиянием факторов, которые выделяет опухоль (хемокины), активно её заселяют и начинают выделять целый ряд факторов, которые влияют на Т-клетку. В следствии этого на Т-лимфоците начинают экспрессироваться факторы PD-1 и другие рецепторы, с помощью которых опухолевая клетка отключает Т-лимфоцит.
3)Механизм КОНТРОЛЬНЫЕ ИММУННЫЕ ТОЧКИ:
Это цитотоксический Т-лимфоцит, который распознаёт конкретные специфические антигены. Выявляя раковые клетки, он направляется на их уничтожение. При этом Т-лимфоцит регулируется очень сложной системой, так как в организме не всегда нужен иммунный ответ против какого-то антигена и иногда необходимо, чтобы он «затух» на определённом этапе (для избежания аутоиммунной реакции).
‘ Опухолевые клетки используют эти механизмы, чтобы выключать эти цитотоксические Т-лимфоциты при контакте, взаимодействуя со СПЕЦИФИЧЕСКИМИ РЕЦЕПТОРАМИ.
Например, пара: PD-1(на Т-лимфоците) и PD-L1(лиганд на опухолевой клетке, с помощью, которого она присоединяется к PD-1 (белок программируемой клеточной гибели) и отключает Т-лимфоцит. Также, например, пара: CTLA-4 и В7 (на опух.кл.).
! В результате цитотоксический Т-лимфоцит, который «шёл убить» опухолевую клетку, превращается в истощенный, молчащий, неактивный. Опухоли часто инфильтрированы («нафаршированы») большим количеством, связанных с ней Т-лимфоцитов, которые не оказывают никакого действия, неактивны и являются частью опухолевого микроокружения.
*ИТОГО ПАТОГЕНЕЗ ЗНО:
‘Под воздействием целого ряда канцерогенных факторов (физических, химических, биологических), либо спонтанных мутаций в тех генах, которые контролируют клеточный цикл и апоптоз, происходит повреждение молекулы ДНК, с последующим неэффективным процессом её репарации, с возникновением мутации в геноме соматических клеток- в частности происходит активация протоонкогенов, инактивация антионкогенов, повреждение генов, регулирующих апоптоз.
‘В результате этого происходит:
нерегулируемая клеточная пролиферация, подавление апоптоза с последующей клональной экспансией.
‘Дальнейшая опухолевая прогрессия и формирование ЗНО с инвазией и метастазированием- на фоне возникновения дополнительных мутаций, активизации ангиогенеза и феномена ускользания от иммунного надзора.
- АТИПИЗМЫ онкоклеток:
< Размножения:
утрата контактного торможения, утрата верхнего лимита клеточных делений;
<Метаболический и энергетический:
интенсивный синтез онкобелков, изменение способов образования энергии, феномен «метаболических ловушек».
<Физико – химический:
закисление среды, снижение содержания ионов кальция, содержания ионов калия.
< Морфо – функциональный:
изменение строения клеток, патологическое снижение, либо усиление функциональной активности, формирование эктопических очагов продукции гормонов.
< Антигенный:
антигенное упрощение, появление эмбриональных антигенов.
! КЛЮЧЕВЫЕ ОСОБЕННОСТИ злокачественных раковых клеток:
Дуглас Ханахан/Роберт Вайнберг (описали 6 физиологических изменений в 2000 году, позже +2 новых признака и +2 вспоготельные характеристики в 2011году).
- 10 ОТЛИЧИТЕЛЬНЫХ ПРИЗНАКОВ рака:
1) Устойчивость к гибели клеток (не только апоптоз, но и другие типы гибели клеток, принимают участие в происхождении опухолевой клетки и их элиминации/
proapoptotic BH3 mimetics.
2) Устойчивый сигнал к пролиферации/ EGFR inhibitors.
3) Уклонение от супрессоров роста/ cyclin-dependent kinase inhibitors.
4) Индукция ангиогенеза/ inhibitors angiogenesis.
5) Неограниченный потенциал репликации/ telomerase inhibitors.
6) Активация инвазии и метастазов/ inhibitors of HGF/c-Met.
7) Дерегуляция энергетики клетки/ aerobic glycolysis inhibitors.
8) Избежание иммунной деструкции/ immune activating
‘anti-CRLA-4:
2011 год, «Ервой»/Ипилимумаб( Бристол-Майерс );
‘anti- PD-1:
2014 год, «Опдиво»/Ниволумаб (Бристол-Майерс)
«Китруда»/Пембролизумаб (Merck/MSD);
‘anti- PD-L1:
2016 год, «Тецентрик»/Атезолизумаб (Роше);
«Имфинзи»/Дурвалумаб (Каталент Индиана ЛЛС)
«Бавенсио»/Авелумаб (Merck).
9) Нестабильность генома и мутации/ PARP inhibitors.
10) Индуцируемое опухолью воспаление/ selective anti-inflammatory drugs.
Итак, опухолевая клетка- это не часть организма, а самостоятельный клеточный организм, который эволюционирует внутри организма по своим правилам, наследуя из организма неисчерпаемый арсенал механизмов, комбинируя которые, она может адаптироваться для обеспечения своей жизнеспособности, экспансии, при различных условиях и воздействиях.
- Стратегии лечения:
‘Одновременное применение препаратов нацеленное, как на опухолевые клетки, так и на воздействие опухолевого микроокружения.
‘ Комбинированная терапия, сочетающая иммунотерапию, таргетную терапию, химиотерапию.
Источники:
«Программируемая гибель клеток: роль в развитии и терапии опухолей», Животовский Б.Д.
«Строма опухолей», к.б.н. Григорьева Э.В.
«Патология. Общее представление об опухолях», д.м.н., Кривенцов М.А.
1med.tv «Биотерапия рака», профессор института молекулярной биологии им.Энгельгардта,
Чумаков П.М.
«Аутоиммунные заболевания и онкология», профессор МГУ, Дубынин В.А.
Статья: Светлана Неретина