ПРИРОДА ОПУХОЛЕВОГО ПРОЦЕССА

• ОПУХОЛЬ- патологический процесс, характеризующийся безудержным размножением клеток с нарушением их роста и дифференцировки, обусловленный изменением их генетического аппарата.

Опухоль- автономно растущее скопление клеток, характеризующиеся определённым и достаточно вариабельным набором свойств.

💡ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРИРОДНЫЕ МЕХАНИЗМЫ:

1) ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЙ КОНТРОЛЬ- самоубийство (апоптоз) клеток при возникновении мутаций и сбоев регуляции-система опухолевого супрессора p53.

🗝p53- центральный компонент этой системы, контролирует апоптоз клеток или другие формы программируемой клеточной гибели (ежесекундный самоконтроль клеток).

‘Типические виды гибели клеток:

– Апоптоз;

– Некроз;

– Ороговение;

– Аутофагия.

‘Аутофагия- во многих случаях также, как и апоптоз, связана с белком p53- он может быть мутирован.

Клетка: «Better dead than wrong».

*Несмотря на то, что гены, участвующие в регуляции апоптоза, имеют онкогенный потенциал, они могут выступать в качестве онкогенов только в результате кооперации с другими белками- протоонкогенами.

2) ВРОЖДЁННАЯ ИМУННАЯ СИСТЕМА:

. ПРИРОДНЫЕ КИЛЛЕРЫ (NK)- распознают изменённые клетки по характерным молекулярным маркёрам и уничтожают на месте выявления в реальном времени.

3) АДАПТИВНАЯ (приобретённая) ИММУННАЯ СИСТЕМА:

Формирование иммунного ответа на новые антигены опухолевых клеток, с последующей атакой опухолевых клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами и целым арсеналом воздействий. Эта система возникает тогда, когда опухоль начинает формироваться.

*Накопление опухолевых клеток происходит при ослаблении или поломке природных механизмов контроля.

Эти природные механизмы отличаются от терапии воздействия (химиотерапия, таргетная терапия, радиотерапия) тем, что это комплексный подход. В организме существует очень много механизмов, которые в разных тканях действуют по-разному и избирательно. Произвести это искусственным путём очень трудно.

• ТЕОРИЯ КАНЦЕРОГЕНЕЗА:

‘МУТАЦИЯ СОМАТИЧЕСКОЙ КЛЕТКИ:

Мутация/генетическая перестройка в клетке-> пролиферация и клональная экспансия-> формирование опухолевого микроокружения-> опухолевая прогрессия/диссеминация.

‘СТАДИИ (фазы):

• Фаза ИНИЦИАЦИИ:

Несанкционированные пролиферативные сигналы, вызывающие бесконтрольное деление клеток.

Происходит потенциальная трансформация ПРОТООНКОГЕНОВ (RAS, Mys, WNT, ERK и др.) в клеточные онкогены, а также несанкционированное выключение генов-супрессоров (BRCA1/2, p53, CDKN1 и др.) или генов, вызывающих апоптоз.

• Фаза ПРОМОЦИИ:

‘Активация изменённых онкогенов- промоторов, которые вызывают пролиферацию(деление) клеток по средствам активизации пролиферативных сигнальных каскадов.

‘ Уклонение трансформированных клеток от дальнейшей дифференцировки.

‘ Формирование опухолевого клона.

• Фаза ПРОГРЕССИИ:

‘Изменение и смена стволовой опухолевой линии- опухолевая селекция. Происходит адаптивный отбор с сохранением наиболее приспособленных клеток, которые обеспечивают синтез собственных цитокинов, уклонение от иммунного надзора, обеспечение ангиогинеза.

‘ Именно СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ за счёт своей способности к неограниченному самовоспроизведению и асимметричному делению, а также за счёт своей пластичности, обеспечивают гетерогенность( разнообразие) опухолевых клонов- в дальнейшем происходит прогрессия и последующее метастазирование.

*СВОЙСТВА стволовых клеток:

– Неограниченное воспроизведение (асимметричное деление);

– Воспроизведение гетерогенной популяции клеток (пластичность);

– Устойчивость к действию ионизирующей радиации и химиотерапии;

– Миграция и воспроизведение опухолей (метастазирование).

• ЗАЩИТНОЕ МИКРООКРУЖЕНИЕ опухолевых клеток:

1) АНГИОГЕНЕЗ:

Для обеспечения питания, опухолевые клетки селекционируются таким образом, что опухоль начинаяет выделять ангиогенные факторы, привлекая СОСУДЫ – они врастают в эту массу, формирующейся опухоли и обеспечивают её питанием.

2) В установлении иммунной супрессии важную роль играют МИЕЛОИДНЫЕ СУПРЕССОРНЫЕ клетки- созревают в костном мозге и под влиянием факторов, которые выделяет опухоль (хемокины), активно её заселяют и начинают выделять целый ряд факторов, которые влияют на Т-клетку. В следствии этого на Т-лимфоците начинают экспрессироваться факторы PD-1 и другие рецепторы, с помощью которых опухолевая клетка отключает Т-лимфоцит.

3)Механизм КОНТРОЛЬНЫЕ ИММУННЫЕ ТОЧКИ:

Это цитотоксический Т-лимфоцит, который распознаёт конкретные специфические антигены. Выявляя раковые клетки, он направляется на их уничтожение. При этом Т-лимфоцит регулируется очень сложной системой, так как в организме не всегда нужен иммунный ответ против какого-то антигена и иногда необходимо, чтобы он «затух» на определённом этапе (для избежания аутоиммунной реакции).

‘ Опухолевые клетки используют эти механизмы, чтобы выключать эти цитотоксические Т-лимфоциты при контакте, взаимодействуя со СПЕЦИФИЧЕСКИМИ РЕЦЕПТОРАМИ.

Например, пара: PD-1(на Т-лимфоците) и PD-L1(лиганд на опухолевой клетке, с помощью, которого она присоединяется к PD-1 (белок программируемой клеточной гибели) и отключает Т-лимфоцит. Также, например, пара: CTLA-4 и В7 (на опух.кл.).

! В результате цитотоксический Т-лимфоцит, который «шёл убить» опухолевую клетку, превращается в истощенный, молчащий, неактивный. Опухоли часто инфильтрированы («нафаршированы») большим количеством, связанных с ней Т-лимфоцитов, которые не оказывают никакого действия, неактивны и являются частью опухолевого микроокружения.

*ИТОГО ПАТОГЕНЕЗ ЗНО:

‘Под воздействием целого ряда канцерогенных факторов (физических, химических, биологических), либо спонтанных мутаций в тех генах, которые контролируют клеточный цикл и апоптоз, происходит повреждение молекулы ДНК, с последующим неэффективным процессом её репарации, с возникновением мутации в геноме соматических клеток- в частности происходит активация протоонкогенов, инактивация антионкогенов, повреждение генов, регулирующих апоптоз.

‘В результате этого происходит:

нерегулируемая клеточная пролиферация, подавление апоптоза с последующей клональной экспансией.

‘Дальнейшая опухолевая прогрессия и формирование ЗНО с инвазией и метастазированием- на фоне возникновения дополнительных мутаций, активизации ангиогенеза и феномена ускользания от иммунного надзора.

• АТИПИЗМЫ онкоклеток:

< Размножения:

утрата контактного торможения, утрата верхнего лимита клеточных делений;

<Метаболический и энергетический:

интенсивный синтез онкобелков, изменение способов образования энергии, феномен «метаболических ловушек».

<Физико – химический:

закисление среды, снижение содержания ионов кальция, содержания ионов калия.

< Морфо – функциональный:

изменение строения клеток, патологическое снижение, либо усиление функциональной активности, формирование эктопических очагов продукции гормонов.

< Антигенный:

антигенное упрощение, появление эмбриональных антигенов.

! КЛЮЧЕВЫЕ ОСОБЕННОСТИ злокачественных раковых клеток:

Дуглас Ханахан/Роберт Вайнберг (описали 6 физиологических изменений в 2000 году, позже +2 новых признака и +2 вспоготельные характеристики в 2011году).

• 10 ОТЛИЧИТЕЛЬНЫХ ПРИЗНАКОВ рака:

1) Устойчивость к гибели клеток (не только апоптоз, но и другие типы гибели клеток, принимают участие в происхождении опухолевой клетки и их элиминации/

proapoptotic BH3 mimetics.

2) Устойчивый сигнал к пролиферации/ EGFR inhibitors.

3) Уклонение от супрессоров роста/ cyclin-dependent kinase inhibitors.

4) Индукция ангиогенеза/ inhibitors angiogenesis.

5) Неограниченный потенциал репликации/ telomerase inhibitors.

6) Активация инвазии и метастазов/ inhibitors of HGF/c-Met.

7) Дерегуляция энергетики клетки/ aerobic glycolysis inhibitors.

8) Избежание иммунной деструкции/ immune activating

‘anti-CRLA-4:

2011 год, «Ервой»/Ипилимумаб( Бристол-Майерс );

‘anti- PD-1:

2014 год, «Опдиво»/Ниволумаб (Бристол-Майерс)

«Китруда»/Пембролизумаб (Merck/MSD);

‘anti- PD-L1:

2016 год, «Тецентрик»/Атезолизумаб (Роше);

«Имфинзи»/Дурвалумаб (Каталент Индиана ЛЛС)

«Бавенсио»/Авелумаб (Merck).

9) Нестабильность генома и мутации/ PARP inhibitors.

10) Индуцируемое опухолью воспаление/ selective anti-inflammatory drugs.

Итак, опухолевая клетка- это не часть организма, а самостоятельный клеточный организм, который эволюционирует внутри организма по своим правилам, наследуя из организма неисчерпаемый арсенал механизмов, комбинируя которые, она может адаптироваться для обеспечения своей жизнеспособности, экспансии, при различных условиях и воздействиях.

• Стратегии лечения:

‘Одновременное применение препаратов нацеленное, как на опухолевые клетки, так и на воздействие опухолевого микроокружения.

‘ Комбинированная терапия, сочетающая иммунотерапию, таргетную терапию, химиотерапию.

Источники:

«Программируемая гибель клеток: роль в развитии и терапии опухолей», Животовский Б.Д.

«Строма опухолей», к.б.н. Григорьева Э.В.

«Патология. Общее представление об опухолях», д.м.н., Кривенцов М.А.

1med.tv «Биотерапия рака», профессор института молекулярной биологии им.Энгельгардта,

Чумаков П.М.

«Аутоиммунные заболевания и онкология», профессор МГУ, Дубынин В.А.

Статья: Светлана Неретина